PD-1/PD-L1信号通路

       程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1 /CD279）是重要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周耐受上发挥至关重要的作用。利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

       PD-1是一个诱导表达的蛋白，即T细胞在未被激活的时候是几乎没有PD-1的表达的，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。除了在活化成熟的T细胞上有表达，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4—CD8—）T细胞、活化的NK细胞、单核细胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。

       PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者表现为不同的表达模式。PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。

       PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构（图2）主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），碳端酪氨酸残基则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif ，ITSM）。PD-1 与PD-L1在激活的T细胞结合后，促使PD-1 的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用。

肿瘤中的PD-1/PD-L1信号通路

       肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达：1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达；2. 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）；3. EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，也可以表现为PD-L1的高表达）；4. 表观遗传学的机制等。

       在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达，其中Υ-干扰素是重要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2；而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是Υ-干扰素的重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制，肿瘤细胞实现自我保护。

       因为PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加，且T细胞数目的增加与患者的疗效相关。这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对Υ-干扰素介导的信号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细胞功能得以恢复。

膀胱癌中PD-1/PD-L1信号通路抑制剂的意义

       2016年5月18日，美国FDA宣布批准Genentech公司开发的Tecentriq (atezolizumab，阿替珠单抗)用于治疗膀胱癌常见类型——尿路上皮癌。Tecentriq靶向针对PD-1 /PD-L1通路（人体免疫细胞和一些癌细胞中特定的一种蛋白质），通过阻断这蛋白之间的相互作用，帮助人体免疫系统对抗癌细胞。 Tecentriq是FDA批准的首个PD-L1的抑制剂，也是PD-1/PD-L1这一大类药物靶向生物药物中新获批的一种。2016年5月19日，美国FDA宣布批准Ventana Medical Systems公司开发的Ventana PD-L1(sp142)分析法检测膀胱癌患者的肿瘤浸润免疫细胞PD-L1蛋白的表达水平，并帮助医生确定哪些患者可以从Tecentriq治疗中获益多。Tecentriq常见的副作用有疲劳，食欲下降，恶心，尿路感染，发烧（发热）和便秘。 Tecentriq也可能引发感染以及因免疫系统受药物影响而引发的严重副作用（称为“免疫介导的副作用”）。这可能涉及健康器官，包括肺，结肠和内分泌系统。